Решение о создании Брестского областного краеведческого музея впервые было принято в 1940 году, но открытие музея не состоялось из-за начала войны. 27 марта 1945 года на заседании исполкома Брестского областного Совета депутатов трудящихся принято решение просить Совет Народных Комиссаров разрешить организовать исторический музей в г. Бресте. Постановлением СНК БССР от 11 июня 1945 года было разрешено Комитету по делам культурно-просветительных учреждений при СНК БССР восстановить областные историко-краеведческие музеи в городах Белоруссии, в том числе и в г. Бресте.

В 1963–1964 гг. проводился капитальный ремонт здания и шла работа над созданием новой постоянной экспозиции, которая была открыта в 1965 г.

На базе хранящихся в фондах коллекций изобразительного и декоративно-прикладного искусства создан еще один филиал – художественный музей, открытие которого состоялось 17 мая 2002 г. в Южной казарме Брестской крепости. Его экспозиция представляет весь период существования Брестской областной организации Союза художников Беларуси и позволяет проследить путь развития изобразительного искусства Брестчины второй половины XX и начала XXI в.

В разное время в структуре областного краеведческого музея действовали и другие филиалы и отдельные экспозиции.

В 1971 году создан музей партизанской славы в урочище «Хованщина» на месте дислокации в годы Великой Отечественной войны подпольного обкома партии, обкома комсомола, штаба соединения и редакции газеты «Заря». В 1998 году передан на баланс отдела культуры Ивацевичского райисполкома и стал филиалом районного историко-краеведческого музея.

Отдельно действующим музейным объектом стал музей «Космос», который был открыт 5 ноября 1985 года в самолете «ИЛ-18». После пожара 22 марта 2003 г. дальнейшее использование самолета под музей стало невозможно. Решением Брестского облисполкома от 24.06.2004 г. №409 самолет «ИЛ-18» был передан в коммунальную собственность г. Бреста.

В 1980-е гг. велась работа по созданию музея истории религии и атеизма, который предполагалось открыть в здании церкви в д. Гершоны – памятнике архитектуры XIX в. Были проведены ремонтно-реставрационные работы, разработан архитектурно-художественный проект, изготовлено экспозиционное оборудование, но, в связи с передачей здания церкви верующим в 1989 году, музей не был открыт.

В 1998 году в канун празднования 980-летия г. Бреста был открыт филиал областного музея – музей истории города. В нем широко представлена жизнь средневекового Бреста, его архитектура, а также строительство города на новом месте в середине XIX века.

1 января 2007 г. музей истории города был передан в городскую коммунальную собственность и стал функционировать как самостоятельный.